Az orvostudomány jövője az egyes sejtrendszerek szelektív befolyásolásának személyre szabott módszerei, amelyek felelősek egy adott betegség kialakulásáért és lefolyásáért. A terápiás célpontok fő osztálya ebben az esetben a sejtmembránfehérjék, mint olyan struktúrák, amelyek felelősek a sejt felé történő közvetlen jelátvitelért. Már ma is a gyógyszerek csaknem fele a sejtmembránokra hat, és a jövőben csak több lesz belőlük. Ezt a cikket a membránfehérjék biológiai szerepének megismertetésének szenteljük.
A sejtmembrán szerkezete és funkciója
Az iskolai tanfolyamból sokan emlékeznek a test szerkezeti egységének - a sejtnek a felépítésére. Az élő sejt szerkezetében különleges helyet foglal el a plazmalemma (membrán), amely elválasztja az intracelluláris teret a környezetétől. Így fő funkciója az, hogy gátat hozzon létre a sejttartalom és az extracelluláris tér között. De nem ez az egyetlen funkciója a plazmalemmának. Többek között a membrán funkciókhoz kapcsolódómindenekelőtt a membránfehérjékkel választja ki:
- Védő (antigének megkötése és a sejtbe való behatolásuk megakadályozása).
- Szállítás (anyagcsere biztosítása a sejt és a környezet között).
- Jel (a beépített receptorfehérje komplexek biztosítják a sejtek ingerlékenységét és válaszát a különféle külső hatásokra).
- Energia - különböző energiaformák átalakítása: mechanikai (flagella és csillók), elektromos (idegimpulzus) és kémiai (adenozin-trifoszforsav molekulák szintézise).
- Kapcsolat (kommunikáció biztosítása a sejtek között dezmoszómák és plazmodezmák, valamint a plazmolemma redői és kinövései segítségével).
A membránok szerkezete
A sejtmembrán kettős lipidréteg. A kettős réteg a lipidmolekulában két különböző tulajdonságú rész - egy hidrofil és egy hidrofób szakasz - jelenléte miatt jön létre. A membránok külső rétegét hidrofil tulajdonságokkal rendelkező poláris "fejek" alkotják, a lipidek hidrofób "farka" pedig a kettősréteg belsejébe fordul. A membránok szerkezete a lipideken kívül fehérjéket is tartalmaz. 1972-ben amerikai mikrobiológusok S. D. Singer (S. Jonathan Singer) és G. L. Nicholson (Garth L. Nicolson) a membrán szerkezetének fluid-mozaik modelljét javasolta, amely szerint a membránfehérjék "lebegnek" a lipid kettős rétegben. Ezt a modellt Kai Simons német biológus (1997) egészítette ki bizonyos, sűrűbb régiók kialakításában a kapcsolódó fehérjékkel (lipid tutajok), amelyek szabadon sodródnak a membrán kettős rétegében.
A membránfehérjék térszerkezete
A különböző sejtekben a lipidek és a fehérjék aránya eltérő (a fehérjék 25-75%-a száraz tömegben), és egyenetlenül helyezkednek el. Elhelyezkedés szerint a fehérjék a következők lehetnek:
- Integrált (transzmembrán) - a membránba építve. Ugyanakkor behatolnak a membránba, néha többször is. Extracelluláris régióik gyakran tartalmaznak oligoszacharid láncokat, amelyek glikoprotein klasztereket alkotnak.
- Periféria - főleg a membránok belsejében található. A membránlipidekkel való kommunikációt reverzibilis hidrogénkötések biztosítják.
- Lehorgonyozva – főként a sejt külső oldalán található, és az őket a felszínen tartó „horgony” egy lipidmolekula, amely a kettős rétegbe merül.
Munkaképesség és felelősségek
A membránfehérjék biológiai szerepe sokrétű, szerkezetüktől és elhelyezkedésüktől függ. Ide tartoznak a receptorfehérjék, csatornafehérjék (ionos és porinok), transzporterek, motorok és strukturális fehérjeklaszterek. A membránfehérje-receptorok minden típusa bármilyen behatásra reagálva megváltoztatja térbeli szerkezetét, és a sejt válaszreakcióját alakítja ki. Például az inzulinreceptor szabályozza a glükóz bejutását a sejtbe, és a rodopszin a látószerv érzékeny sejtjeiben reakciók sorozatát váltja ki, amelyek idegimpulzus megjelenéséhez vezetnek. A membránfehérje csatornák szerepe az ionok szállítása és koncentrációjuk (gradiensük) különbségének fenntartása a belső és külső környezet között. Például,nátrium-kálium szivattyúk biztosítják a megfelelő ionok cseréjét és az anyagok aktív szállítását. A porinok - fehérjéken keresztül - a vízmolekulák átvitelében, a transzporterek - bizonyos anyagok koncentrációgradiens ellenében történő átvitelében vesznek részt. Baktériumokban és protozoonokban a flagellák mozgását molekuláris fehérjemotorok biztosítják. A strukturális membránfehérjék támogatják magát a membránt, és biztosítják a kölcsönhatást más plazmamembránfehérjékkel.
Membránfehérjék, fehérjemembrán
A membrán dinamikus és nagyon aktív környezet, nem pedig inert mátrix a benne elhelyezkedő és működő fehérjék számára. Jelentősen befolyásolja a membránfehérjék munkáját, és a lipid tutajok mozogva új asszociatív kötéseket hoznak létre a fehérjemolekulák között. Sok fehérje egyszerűen nem működik partnerek nélkül, és intermolekuláris kölcsönhatásukat a membránok lipidrétegének természete biztosítja, amelynek szerkezeti felépítése viszont a szerkezeti fehérjéktől függ. Az interakció és a kölcsönös függés e kényes mechanizmusában fellépő zavarok a membránfehérjék működési zavarához és számos betegséghez, például cukorbetegséghez és rosszindulatú daganatokhoz vezetnek.
Strukturális szervezet
A membránfehérjék szerkezetére és szerkezetére vonatkozó modern elképzelések azon a tényen alapulnak, hogy a membrán perifériás részén a legtöbb ritkán egy, gyakrabban több kapcsolódó oligomerizálódó alfa-hélixből áll. Sőt, ez a struktúra a kulcsa a funkció teljesítésének. Ez azonban a fehérjék típus szerinti osztályozásaszerkezetek még sok meglepetést hozhatnak. A több mint száz leírt fehérje közül az oligomerizáció típusát tekintve a legtöbbet vizsgált membránfehérje a glikoforin A (eritrocita fehérje). A transzmembrán fehérjék esetében a helyzet bonyolultabbnak tűnik - csak egy fehérjét írtak le (a baktériumok fotoszintetikus reakcióközpontja - bakteriorodopszin). Tekintettel a membránfehérjék nagy molekulatömegére (10-240 ezer d alton), a molekuláris biológusok széles kutatási területtel rendelkeznek.
Cellajelző rendszerek
A plazmamembrán összes fehérjéje között különleges helyet foglalnak el a receptorfehérjék. Ők szabályozzák, hogy mely jelek jutnak be a sejtbe és melyek nem. Minden többsejtű és egyes baktériumokban az információ speciális molekulákon (jel) keresztül továbbítódik. Ezen jelzőanyagok közé tartoznak a hormonok (a sejtek által speciálisan kiválasztott fehérjék), a nem fehérjeképződmények és az egyes ionok. Ez utóbbi akkor szabadulhat fel, ha a szomszédos sejtek károsodnak, és reakciók sorozatát váltják ki fájdalomszindróma formájában, amely a szervezet fő védekező mechanizmusa.
Célok a gyógyszerészet számára
A membránfehérjék a farmakológia fő célpontjai, mivel ezeken a pontokon halad át a legtöbb jel. A gyógyszer "célzása", magas szelektivitásának biztosítása - ez a fő feladat a farmakológiai ágens létrehozásában. A receptornak csak egy meghatározott típusára vagy akár egy altípusára gyakorolt szelektív hatás csak egyfajta testsejtre hat. Ilyen szelektívAz expozíció például meg tudja különböztetni a tumorsejteket a normál sejtektől.
A jövő drogjai
A membránfehérjék tulajdonságait és jellemzőit már használják az új generációs gyógyszerek megalkotásában. Ezek a technológiák moduláris farmakológiai struktúrák létrehozásán alapulnak több molekulából vagy nanorészecskéből, amelyek egymással „keresztkötések” vannak. A „célzó” rész felismer bizonyos receptorfehérjéket a sejtmembránon (például azokat, amelyek az onkológiai betegségek kialakulásához kapcsolódnak). Ehhez a részhez adnak egy membránromboló szert vagy egy blokkolót a sejt fehérjetermelési folyamataiban. Az apoptózis (saját halál programja) vagy az intracelluláris átalakulások kaszkádjának más mechanizmusának kialakulása a farmakológiai szerrel való érintkezés kívánt eredményéhez vezet. Ennek eredményeként olyan gyógyszerünk van, amelynek minimális mellékhatásai vannak. Az első ilyen rákellenes gyógyszerek már klinikai vizsgálatok alatt állnak, és hamarosan rendkívül hatékony terápiákká válnak.
Strukturális genomika
A fehérjemolekulák modern tudománya egyre inkább az információs technológia irányába mozdul el. Kiterjedt kutatási út - tanulmányozni és leírni mindazt, ami számítógépes adatbázisokban tárolható, majd módokat keresni ezen ismeretek alkalmazására - ez a modern molekuláris biológusok célja. Alig tizenöt éve indult el a globális emberi genom projekt, és már van egy szekvenált térképünk az emberi génekről. A második projekt, amelynek célja annak meghatározásaaz összes "kulcsfehérje" térbeli szerkezete - a szerkezeti genomika - még messze nem teljes. A térszerkezetet eddig csak 60 000 esetében határozták meg a több mint ötmillió emberi fehérje közül. És bár a tudósok csak fényes malacokat és hidegtűrő paradicsomokat neveltek lazacgénnel, a strukturális genomikai technológiák továbbra is a tudományos ismeretek állomása maradnak, amelyek gyakorlati alkalmazása nem fog sokáig várni.
