Azt a folyamatot, amelynek során egy sejt képes megölni magát, programozott sejthalálnak (PCD) nevezzük. Ennek a mechanizmusnak számos változata van, és fontos szerepet játszik a különféle organizmusok, különösen a többsejtűek élettanában. A szívelégtelenség leggyakoribb és leginkább tanulmányozott formája az apoptózis.
Mi az apoptózis
Az apoptózis a sejtek önmegsemmisítésének ellenőrzött fiziológiás folyamata, amelynek tartalmának fokozatos elpusztulása és feldarabolódása a membrán vezikulák (apoptotikus testek) képződésével, amelyeket ezt követően a fagociták felszívnak. Ez a genetikai mechanizmus bizonyos belső vagy külső tényezők hatására aktiválódik.
Ennél a halálváltozatnál a sejttartalom nem lépi túl a membránt, és nem okoz gyulladást. Az apoptózis szabályozási zavara olyan súlyos patológiákhoz vezet, mint az ellenőrizetlen sejtosztódás vagy szöveti degeneráció.
Az apoptózis csak egy a programozott sejthalál (PCD) számos formája közül, ezért hiba azonosítani ezeket a fogalmakat. A híresneka sejtes önpusztítás típusai közé tartozik a mitotikus katasztrófa, az autofágia és a programozott nekrózis is. A PCG egyéb mechanizmusait még nem vizsgálták.
Sejtapoptózis okai
A programozott sejthalál mechanizmusának kiváltásának oka lehet természetes fiziológiai folyamatok és kóros elváltozások, amelyeket belső hibák vagy külső káros tényezőknek való kitettség okoz.
Normál esetben az apoptózis egyensúlyba hozza a sejtosztódás folyamatát, szabályozza azok számát és elősegíti a szövetek megújulását. Ebben az esetben a HGC oka bizonyos jelek, amelyek a homeosztázis szabályozó rendszer részét képezik. Az apoptózis segítségével elpusztulnak az eldobható vagy funkciójukat betöltött sejtek. Így a fertőzés elleni küzdelem befejezése után megnövekedett leukociták, neutrofilek és a sejtes immunitás egyéb elemei pontosan az apoptózis következtében megszűnnek.
A programozott halál a reproduktív rendszerek fiziológiai ciklusának része. Az apoptózis részt vesz az oogenezis folyamatában, és hozzájárul a petesejt pusztulásához is megtermékenyítés hiányában.
A sejtapoptózisnak a vegetatív rendszerek életciklusában való részvételének klasszikus példája az őszi lombhullás. Maga a kifejezés a görög apoptosis szóból származik, ami szó szerint „esés”-nek felel meg.
Az apoptózis fontos szerepet játszik az embriogenezisben és az ontogenezisben, amikor a szervezetben a szövetek megváltoznak, és bizonyos szervek sorvadnak. Ilyen például egyes emlősök végtagjai ujjai közötti membránok eltűnése, vagy a farok elhullása a metamorfózis során.békák.
Apoptózist válthat ki a sejtben a mutációkból, öregedésből vagy mitotikus hibákból eredő hibás változások felhalmozódása. Kedvezőtlen környezet (tápanyaghiány, oxigénhiány) és kóros külső hatások vírusok, baktériumok, toxinok stb. által közvetített okai lehetnek a CHC indulásának, sőt, ha a károsító hatás túl intenzív, akkor a sejt nem van ideje végrehajtani az apoptózis mechanizmusát, és ennek következtében elhal. a kóros folyamat kialakulása - nekrózis.
Morfológiai és szerkezeti-biokémiai változások a sejtben az apoptózis során
Az apoptózis folyamatát bizonyos morfológiai változások jellemzik, amelyek in vitro szövetpreparátumban mikroszkóppal megfigyelhetők.
A sejtapoptózisra jellemző főbb jellemzők a következők:
- a citoszkeleton újjáépítése;
- pecsét cellatartalom;
- kromatinkondenzáció;
- magtöredezettség;
- cella térfogatának csökkentése;
- a membrán kontúrjának ráncosodása;
- buborékképződés a sejtfelszínen,
- organellumok elpusztulása.
Állatokban ezek a folyamatok apoptociták képződésében csúcsosodnak ki, amelyeket a makrofágok és a szomszédos szövetsejtek egyaránt bekebelezhetnek. A növényekben az apoptotikus testek képződése nem megy végbe, a protoplaszt lebomlása után a csontvázsejtfal.
Az apoptózist a morfológiai változásokon kívül számos molekuláris szintű átrendeződés is kíséri. Növekszik a lipáz és nukleáz aktivitás, ami a kromatin és számos fehérje fragmentálódását vonja maga után. A cAMP tartalma meredeken növekszik, megváltozik a sejtmembrán szerkezete. A növényi sejtekben óriási vakuolák képződése figyelhető meg.
Miben különbözik az apoptózis a nekrózistól
A fő különbség az apoptózis és a nekrózis között a sejtdegradáció okában rejlik. Az első esetben a pusztulás forrása magának a sejtnek a molekuláris eszközei, amelyek szigorú kontroll alatt működnek, és ATP-energia ráfordítását igénylik. Nekrózis esetén az élet passzív leállása következik be külső káros hatások miatt.
Az apoptózis egy természetes élettani folyamat, amelyet úgy alakítottak ki, hogy ne károsítsa a környező sejteket. A nekrózis kontrollálatlan kóros jelenség, amely kritikus sérülések következtében alakul ki. Ezért nem meglepő, hogy az apoptózis és a nekrózis mechanizmusa, morfológiája és következményei sok tekintetben ellentétesek. Vannak azonban közös vonások is.
| Folyamatjellemzők | Apoptózis | Nekrózis |
| cella térfogata | csökken | növekszik |
| membrán integritás | karbantartott | megsértve |
| gyulladásos folyamat | hiányzik | fejlődik |
| ATP energia | kiadás | nem használt |
| kromatin fragmentáció | elérhető | jelen |
| éles csökkenés az ATP-koncentrációban | is | is |
| a folyamat eredménye | fagocitózis | tartalom kibocsátása az intercelluláris térbe |
Sérülés esetén a sejtek beindítják a programozott halál mechanizmusát, többek között azért, hogy megakadályozzák a nekrotikus fejlődést. A közelmúltban végzett vizsgálatok azonban kimutatták, hogy a nekrózisnak van egy másik, nem patológiás formája is, amelyet PCD-nek is neveznek.
Az apoptózis biológiai jelentősége
Annak ellenére, hogy az apoptózis sejthalálhoz vezet, szerepe az egész szervezet normál működésének fenntartásában igen nagy. A PCG mechanizmusa miatt a következő élettani funkciókat hajtják végre:
- egyensúly megőrzése a sejtszaporodás és a halál között;
- szövetek és szervek frissítése;
- hibás és "régi" cellák eltávolítása;
- védelem a patogén nekrózis kialakulása ellen;
- szövetek és szervek változása az embriogenezis és ontogenezis során;
- a funkciójukat betöltött felesleges elemek eltávolítása;
- a nemkívánatos vagy a szervezetre veszélyes (mutáns, daganatos, vírussal fertőzött) sejtek eltávolítása;
- fertőzés megelőzése.
Így az apoptózis a sejt-szövet homeosztázis fenntartásának egyik módja.
NövényekbenAz apoptózist gyakran váltják ki, hogy megakadályozzák a szöveteket fertőző parazita agrobaktériumok terjedését.
A sejthalál szakaszai
Ami a sejttel történik az apoptózis során, az a különböző enzimek közötti komplex molekuláris kölcsönhatások eredménye. A reakciók kaszkádként mennek végbe, amikor egyes fehérjék másokat aktiválnak, hozzájárulva a haláleset fokozatos kialakulásához. Ez a folyamat több szakaszra osztható:
- Indukció.
- Proapoptotikus fehérjék aktiválása.
- A kaszpáz aktiválása.
- Sejtorganellumok elpusztulása és szerkezetátalakítása.
- Apoptociták képződése.
- Sejtfragmensek előkészítése fagocitózishoz.
Az egyes szakaszok elindításához, megvalósításához és ellenőrzéséhez szükséges összes komponens szintézise genetikai alapú, ezért az apoptózist programozott sejthalálnak nevezik. Ennek a folyamatnak az aktiválása a szabályozó rendszerek szigorú ellenőrzése alatt áll, beleértve a CHG különböző gátlóit.
A sejtapoptózis molekuláris mechanizmusai
Az apoptózis kialakulását két molekuláris rendszer: az indukció és az effektor együttes hatása határozza meg. Az első blokk felelős a ZGK ellenőrzött indításáért. Tartalmazza az úgynevezett halálreceptorokat, Cys-Asp-proteázokat (kaszpázokat), számos mitokondriális komponenst és pro-apoptotikus fehérjéket. Az indukciós fázis minden eleme triggerekre (az indukcióban való részvételre) és modulátorokra osztható, amelyek a haláljel átvitelét biztosítják.
Az effektorrendszer olyan molekuláris eszközökből áll, amelyek biztosítják a sejtösszetevők leépülését és átstrukturálását. Az első és a második fázis közötti átmenet a proteolitikus kaszpáz kaszkád szakaszában történik. Az effektor blokk összetevőinek köszönhető, hogy az apoptózis során sejthalál következik be.
Apoptózistényezők
Az apoptózis során bekövetkező szerkezeti-morfológiai és biokémiai változásokat speciális sejteszközök egy sora hajtja végre, amelyek közül a legfontosabbak a kaszpázok, a nukleázok és a membrán módosítók.
A kaszpázok olyan enzimcsoportok, amelyek elvágják a peptidkötéseket az aszparaginmaradékokon, és a fehérjéket nagy peptidekre fragmentálják. Az apoptózis kezdete előtt az inhibitorok miatt inaktív állapotban vannak jelen a sejtben. A kaszpázok fő célpontjai a nukleáris fehérjék.
A nukleázok felelősek a DNS-molekulák elvágásáért. Az apoptózis kialakulásában különösen fontos az aktív endonukleáz CAD, amely a linker szekvenciák régióiban megbontja a kromatin régiókat. Ennek eredményeként 120-180 nukleotidpár hosszúságú fragmentumok keletkeznek. A proteolitikus kaszpázok és nukleázok összetett hatása a sejtmag deformálódásához és fragmentálásához vezet.
Sejtmembrán módosítók – megtörik a bilipid réteg aszimmetriáját, és a fagocita sejtek célpontjává változtatják.
Az apoptózis kialakulásában a kulcsszerep a kaszpázoké, amelyek fokozatosan aktiválják a lebomlás és a morfológiai átrendeződés minden további mechanizmusát.
A kaszpáz szerepe a sejtekbenhalál
A kaszpáz család 14 fehérjét tartalmaz. Egy részük nem vesz részt az apoptózisban, míg a többiek 2 csoportra oszlanak: iniciátor (2, 8, 9, 10, 12) és effektor (3, 6 és 7), amelyeket másként másodlagos kaszpázoknak neveznek. Mindezek a fehérjék prekurzorokként – prokaspázokként – szintetizálódnak, proteolitikus hasítással aktiválódnak, amelynek lényege az N-terminális domén leválása és a maradék molekula két részre osztása, majd dimerekké és tetramerekké asszociálva.
Az iniciátor kaszpázokra van szükség egy olyan effektorcsoport aktiválásához, amely proteolitikus aktivitást mutat különböző létfontosságú sejtfehérjékkel szemben. Másodlagos kaszpáz hordozók a következők:
- DNS-javító enzimek;
- p-53 fehérje inhibitor;
- poli-(ADP-ribóz)-polimeráz;
- DNáz DFF inhibitora (ennek a fehérjének a pusztulása a CAD endonukleáz aktiválásához vezet) stb.
Az effektor kaszpázok célpontjainak teljes száma több mint 60 fehérje.
A sejt apoptózis gátlása még mindig lehetséges az iniciátor prokaspázok aktiválásának szakaszában. Amint az effektor kaszpázok aktiválódnak, a folyamat visszafordíthatatlanná válik.
Apoptózis aktiválási útvonalai
A sejtapoptózis elindításához szükséges jelátvitel kétféleképpen történhet: receptor (vagy külső) és mitokondriális. Az első esetben a folyamat a külső jeleket észlelő specifikus halálreceptorokon keresztül aktiválódik, amelyek a TNF (tumor necrosis faktor) családjába tartozó fehérjék vagy a felszínen található Fas ligandumok. T-gyilkosok.
A receptor 2 funkcionális domént tartalmaz: egy transzmembránt (a ligandumhoz való kötődésre tervezték) és egy "haláldomént", amely a sejt belsejében helyezkedik el, és amely apoptózist indukál. A receptorút mechanizmusa egy DISC komplex képződésén alapul, amely aktiválja a 8-as vagy 10-es iniciátor kaszpázokat.
Az összeszerelés a haláldomén és az intracelluláris adapterfehérjék kölcsönhatásával kezdődik, amelyek viszont megkötik az iniciátor prokaszpázokat. A komplex részeként az utóbbiak funkcionálisan aktív kaszpázokká alakulnak, és további apoptotikus kaszkádot indítanak el.
A belső út mechanizmusa a proteolitikus kaszkád specifikus mitokondriális fehérjék általi aktiválásán alapul, amelyek felszabadulását intracelluláris jelek szabályozzák. Az organellum komponensek felszabadulása hatalmas pórusok kialakításával történik.
A Cytochrome c különleges szerepet játszik a bevezetésben. A citoplazmába kerülve az elektrotranszport lánc ezen komponense az Apaf1 fehérjéhez (egy apoptotikus proteáz aktiváló faktor) kötődik, ami az utóbbi aktiválásához vezet. Ezután az Apaf1-et a 9-es iniciátor prokaspázok kötik meg, amelyek kaszkádmechanizmussal apoptózist váltanak ki.
A belső útvonal szabályozását a Bcl12 családba tartozó fehérjék egy speciális csoportja végzi, amelyek szabályozzák a mitokondriumok intermembrán komponenseinek felszabadulását a citoplazmába. A család pro-apoptotikus és anti-apoptotikus fehérjéket egyaránt tartalmaz, amelyek egyensúlya határozza meg, hogy a folyamat beindul-e.
A mitokondriális mechanizmus által az apoptózist kiváltó erőteljes tényezők egyike reaktívoxigén formái. Egy másik jelentős induktor a p53 fehérje, amely DNS-károsodás esetén aktiválja a mitokondriális útvonalat.
Néha a sejtapoptózis kezdete két módot kombinál egyszerre: külső és belső. Ez utóbbi általában a receptor aktiválásának fokozására szolgál.
